Використання 5-амінолевулінової кислоти (5-ALA) при діагностиці неінвазивного раку сечового міхура методом PDD

Наразі 5-ALA та його похідні, такі як пероральний препарат для лікування пухлин головного мозку Gliolan® і засіб для внутрішньоміхурового введення Hexvix®/Cysview®, схвалені як лікарські засоби в усьому світі. Hexvix®/Cysview® було розроблено для підвищення внутрішньопухлинного накопичення PpIX шляхом перетворення водорозчинної ALA на жиророзчинну ефірну сполуку, що використовується як внутрішньоміхуровий агент. Його застосування показало багато позитивних результатів. Однак можливість системного введення обмежена, оскільки це гідрохлорид гексилового ефіру, що має виражену цитотоксичність.

ALA-PDD використовується не лише для діагностики, але й допомагає у хірургічній резекції, дозволяючи визначити межі пухлини. Стандартним методом лікування нем’язово-інвазивного раку сечового міхура (NMIBC) є трансуретральна резекція пухлини сечового міхура (TURBT). Використання флуоресцентної навігації ALA-PDD під час TURBT сприяє більш точній резекції, знижуючи ризик недостатнього видалення пухлини та частоту післяопераційних внутрішньоміхурових рецидивів.

Дослідження попередніх років продемонстрували, що рівень безрецидивної виживаності після PDD-TURBT значно та стабільно перевищував показники звичайної TURBT при аналізі частоти внутрішньоміхурових рецидивів упродовж тривалого періоду спостереження (до 8 років). У дослідженні, яке охоплювало 191 пацієнта з раком сечового міхура, багатофакторний аналіз за моделлю пропорційних ризиків Кокса показав, що коефіцієнт ризику для PDD-TURBT становив 0,29, що свідчить про його незалежний позитивний вплив на зниження частоти рецидивів.

Клінічний досвід лікарів підтверджує ці результати: у 99 пацієнтів із нем’язово-інвазивним раком сечового міхура рівень безрецидивної виживаності протягом середнього періоду спостереження (22 місяці, діапазон 0,2–68,7 місяців) становив 86,9 % через 12 місяців, 74,7 % через 24 місяці, 69,7 % через 36 місяців, 67,7 % через 48 місяців і 66,7 % через 60 місяців. Ці показники значно перевищували результати традиційного дослідження в білому спектрі світла.

Крім того, систематичний огляд і метааналіз підтвердили, що використання ALA-PDD зменшує кількість залишкових пухлин, що сприяє підвищенню безрецидивної виживаності. Водночас, у рандомізованих дослідженнях не було виявлено значного впливу на виживаність без прогресування.

( a ) ледь помітне плоске ураження за допомогою звичайної цистоскопії в білому спектрі світла (WLE). 

( b ) PDD цистоскопія може правильно виявити плоскі ураження, такі як дисплазія та карцинома in situ.

( a ) Зовнішній вигляд пухлини в в білому спектрі світла (WLE) з нечітко видимими краями пухлини.

( b ) PDD цистоскопія може підтвердити супутнє плоске ураження з піднятою пухлиною.

Основним занепокоєнням щодо ALA-PDD є можливі побічні ефекти, зокрема фототоксичні реакції, такі як світлочутливий дерматит, а також порушення функції печінки, спричинені попередніми фоточутливими речовинами, такими як суміші гематопорфірину та похідні порфірину. Однак, як зазначено раніше, ALA є природною амінокислотою, що міститься в організмах тварин і рослин, відзначається низькою токсичністю, високою специфічністю до ракових клітин, швидким метаболізмом і ефективним виведенням нормальними клітинами.

При системному пероральному введенні ALA в основному виводилася з плазми протягом 6 годин і повністю з організму протягом 24 годин. Під час внутрішньоміхурового введення її концентрація в організмі через 30 хвилин була приблизно в 100 разів нижчою, ніж при пероральному прийомі, а період напіввиведення становив близько 54 хвилин. З фармакологічної точки зору, такі умови унеможливлюють виникнення фототоксичних реакцій, включаючи фоточутливі захворювання та порушення функції печінки.

Близько 75% вперше діагностованих випадків раку сечового міхура (РСМ) є неінвазивними, проте такі пухлини мають високий рівень рецидивів, що становить 50–70%. Стандартним методом лікування нем’язово-інвазивного раку сечового міхура (NMIBC) є трансуретральна резекція пухлини сечового міхура (TURBT). Традиційно для виявлення РСМ використовується цистоскопія в білому спектрі світла (WLE), однак цей метод має обмежену ефективність у візуалізації дрібних та/або плоских злоякісних утворень. Через ці обмеження деякі пухлини можуть залишатися непоміченими під час резекції в білому світлі, що, ймовірно, є однією з причин високої частоти післяопераційних рецидивів у пацієнтів з NMIBC.

Останніми роками у світовій клінічній практиці з’явилися нові технології візуалізації, спрямовані на покращення результатів TURBT шляхом виявлення пухлинних уражень, які могли бути пропущені або неадекватно видалені через недостатню візуалізацію при WLE. Одним із таких перспективних методів є фотодинамічна діагностика (PDD), яка передбачає пероральне введення 5-амінолевулінової кислоти (5-ALA). Після метаболізації ця речовина утворює фотоактивну сполуку, що випромінює червону флуоресценцію під дією синього світла (BLI), що значно підвищує точність діагностики під час TURBT у пацієнтів з NMIBC.

Численні дослідження підтверджують перевагу TURBT з використанням PDD на основі 5-ALA порівняно з традиційною WLE-цистоскопією. Однак на сьогодні ця методика здебільшого застосовується перед виконанням стандартної WLE-TURBT, що потребує складних реєстраційних процедур для візуалізації пухлинних уражень. Це може призводити до неточних результатів, особливо у пацієнтів із множинними пухлинами.

З огляду на ці виклики, у 2021 році хірурги кафедри урології медичної школи Університету Хамамацу (Японія) провели дослідження на 83 пацієнтах. Вони перевірили, чи може додаткова резекція флуоресцентних уражень, виявлених за допомогою 5-ALA-опосередкованої PDD після повної резекції видимих пухлин методом WLE-TURBT, підвищити точність діагностики.

Це ретроспективне дослідження охоплювало 83 пацієнтів, у яких під час передопераційної цистоскопії WLE були виявлені підозрілі ураження сечового міхура. Всі вони пройшли TURBT у поєднанні з PDD із використанням 5-ALA, а за результатами патологоанатомічного обстеження їм було діагностовано NMIBC в період із січня 2018 року по березень 2020 року. Дизайн дослідження був схвалений Комітетом з етики досліджень, а через його ретроспективний характер необхідність отримання інформованої згоди від пацієнтів була скасована.

Усім учасникам дослідження перорально вводили розчин 5-ALA у дозі 20 мг/кг маси тіла приблизно за три години до TURBT. Спочатку операція виконувалася в білому спектрі світла (WLE), як це було описано раніше. Під загальним наркозом всі явно видимі пухлини повністю видаляли, а м’язовий шар на дні основної пухлини підлягав резекції.

Після завершення видалення всіх пухлин проводилося додаткове дослідження із застосуванням PDD у синьому спектрі світла (BLI). Якщо були виявлені флуоресцентні ураження, їх також видаляли. Після цього, в режимі BLI виконували довільну холодну біопсію слизової оболонки сечового міхура.

Патологічне обстеження резецованих і біопсійних зразків здійснювалося відповідно до системи TNM Американського об’єднаного комітету з раку (2002 р.) і класифікувалося згідно з критеріями ВООЗ/Міжнародного товариства урологічної патології (2004 р.).

Статистичний аналіз проводився за допомогою програми EZR (Медичний центр Сайтама, Медичний університет Джічі, Сайтама, Японія). Значення р<0,05 вважалося статистично значущим. Для оцінки факторів, що передбачають наявність залишкового ракового ураження після повної резекції видимих пухлин у WLE, використовувався логістичний регресійний аналіз.

Клініко-патологічні результати дослідження продемонстрували наступні показники: серед 83 пацієнтів, які взяли участь у дослідженні, у 39 (47,0%) були виявлені флуоресцентні ураження в синьому спектрі світла (BLI) після виконання WLE-TURBT, тоді як у 44 (53,0%) результат був негативним.

Серед 39 пацієнтів із позитивною реакцією на PDD у 20 (51,3%) було діагностовано залишковий рак після додаткової резекції флуоресцентних уражень, виявлених у BLI. Водночас випадкова біопсія виявила рак у 2 (4,5%) з 44 пацієнтів із негативним PDD-результатом. Однак серед 39 пацієнтів із позитивною реакцією на PDD додаткові злоякісні ураження під час випадкової біопсії не були діагностовані.

Таким чином, показники чутливості, специфічності, позитивної та негативної прогностичної цінності методу PDD, опосередкованого 5-ALA, у діагностиці залишкових ракових уражень становили 90,9%, 68,9%, 51,3% і 95,5% відповідно.

Незважаючи на значний прогрес у діагностиці, лікуванні та спостереженні пацієнтів із NMIBC, післяопераційні рецидиви залишаються частими, досягаючи 50–70%. Це, принаймні частково, пояснюється тим, що під час стандартного дослідження у білому спектрі світла (WLE) TURBT деякі пухлинні ураження, особливо невеликі або плоскі, залишаються непоміченими.

З метою покращення візуалізації пухлин та підвищення діагностичної точності останніми роками у TURBT для NMIBC були впроваджені нові технології, такі як фотодинамічна діагностика (PDD) та вузькоспектральна візуалізація (NBI). Зокрема, ефективність PDD на основі 5-ALA була предметом інтенсивних досліджень, які підтвердили її діагностичну цінність.

У межах цього дослідження після резекції всіх видимих пухлин за допомогою WLE у 39 із 83 пацієнтів було виявлено флуоресцентні ураження при використанні BLI, а у 20 з них (51,3%) було підтверджено залишковий рак після додаткової резекції. Отже, можна стверджувати, що щонайменше 20 (23,7%) з 83 пацієнтів отримали пряму користь від застосування PDD.

Таким чином, результати цього дослідження свідчать, що використання 5-ALA-опосередкованої PDD після стандартної WLE-TURBT може підвищити діагностичну точність у пацієнтів із NMIBC, особливо серед тих, у кого передопераційна цитологія була позитивною. Крім того, попереднє видалення всіх видимих пухлин перед застосуванням 5-ALA-опосередкованої PDD може полегшити цю процедуру та потенційно підвищити її специфічність у діагностиці NMIBC.

Фотодинамічна діагностика (PDD), опосередкована 5-амінолевуліновою кислотою (5-ALA), нещодавно була схвалена в Японії для лікування неінвазивного раку сечового міхура.