Использование 5-аминолевулиновой кислоты (5-ALA) при диагностике неинвазивного рака мочевого пузыря методом PDD

На данный момент 5-ALA и его производные, такие как пероральный препарат для лечения опухолей головного мозга Gliolan® и средство для внутрипузырного введения Hexvix®/Cysview®, одобрены как лекарственные средства во всем мире. Hexvix®/Cysview® был разработан для повышения внутриопухолевого накопления PpIX путем преобразования водорастворимой ALA в жирорастворимое эфирное соединение, используемое в качестве внутрипузырного агента. Его применение показало много положительных результатов. Однако возможность системного введения ограничена, поскольку это гидрохлорид гексилового эфира, обладающий выраженной цитотоксичностью.

ALA-PDD используется не только для диагностики, но и помогает в хирургической резекции, позволяя определить границы опухоли. Стандартным методом лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (NMIBC) является трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря (TURBT). Использование флуоресцентной навигации ALA-PDD во время TURBT способствует более точной резекции, снижая риск недостаточного удаления опухоли и частоту послеоперационных внутрипузырных рецидивов.

Исследования предыдущих лет продемонстрировали, что уровень безрецидивной выживаемости после PDD-TURBT значительно и стабильно превышал показатели обычной TURBT при анализе частоты внутрипузырных рецидивов в течение длительного периода наблюдения (до 8 лет). В исследовании, которое охватывало 191 пациента с раком мочевого пузыря, многофакторный анализ по модели пропорциональных рисков Кокса показал, что коэффициент риска для PDD-TURBT составил 0,29, что свидетельствует о его независимом положительном влиянии на снижение частоты рецидивов.

Клинический опыт врачей подтверждает эти результаты: у 99 пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря уровень безрецидивной выживаемости в течение среднего периода наблюдения (22 месяца, диапазон 0,2-68,7 месяцев) составил 86,9 % через 12 месяцев, 74,7 % через 24 месяца, 69,7 % через 36 месяцев, 67,7 % через 48 месяцев и 66,7 % через 60 месяцев. Эти показатели значительно превышали результаты традиционного исследования в белом спектре света.

Кроме того, систематический обзор и метаанализ подтвердили, что использование ALA-PDD уменьшает количество остаточных опухолей, что способствует повышению безрецидивной выживаемости. В то же время, в рандомизированных исследованиях не было выявлено значительного влияния на выживаемость без прогрессирования.

( a ) едва заметное плоское поражение с помощью обычной цистоскопии в белом спектре света (WLE). 

( b ) PDD цистоскопия может правильно обнаружить плоские поражения, такие как дисплазия и карцинома in situ.

(a) Внешний вид опухоли в в белом спектре света (WLE) с нечетко видимыми краями опухоли.

( b ) PDD цистоскопия может подтвердить сопутствующее плоское поражение с приподнятой опухолью.

Основным беспокойством относительно ALA-PDD являются возможные побочные эффекты, в частности фототоксические реакции, такие как светочувствительный дерматит, а также нарушения функции печени, вызванные предыдущими фоточувствительными веществами, такими как смеси гематопорфирина и производные порфирина. Однако, как указано ранее, ALA является естественной аминокислотой, содержащейся в организмах животных и растений, отмечается низкой токсичностью, высокой специфичностью к раковым клеткам, быстрым метаболизмом и эффективным выведением нормальными клетками.

При системном пероральном введении ALA в основном выводилась из плазмы в течение 6 часов и полностью из организма в течение 24 часов. Во время внутрипузырного введения ее концентрация в организме через 30 минут была примерно в 100 раз ниже, чем при пероральном приеме, а период полувыведения составлял около 54 минут. С фармакологической точки зрения, такие условия делают невозможным возникновение фототоксических реакций, включая фоточувствительные заболевания и нарушения функции печени.

Около 75% впервые диагностированных случаев рака мочевого пузыря (РМП) являются неинвазивными, однако такие опухоли имеют высокий уровень рецидивов, составляющий 50-70%. Стандартным методом лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (NMIBC) является трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря (TURBT). Традиционно для выявления РСМ используется цистоскопия в белом спектре света (WLE), однако этот метод имеет ограниченную эффективность в визуализации мелких и/или плоских злокачественных образований. Из-за этих ограничений некоторые опухоли могут оставаться незамеченными во время резекции в белом свете, что, вероятно, является одной из причин высокой частоты послеоперационных рецидивов у пациентов с NMIBC.

В последние годы в мировой клинической практике появились новые технологии визуализации, направленные на улучшение результатов TURBT путем выявления опухолевых поражений, которые могли быть пропущены или неадекватно удалены из-за недостаточной визуализации при WLE. Одним из таких перспективных методов является фотодинамическая диагностика (PDD), которая предусматривает пероральное введение 5-аминолевулиновой кислоты (5-ALA). После метаболизации это вещество образует фотоактивное соединение, излучающее красную флуоресценцию под действием синего света (BLI), что значительно повышает точность диагностики во время TURBT у пациентов с NMIBC.

Многочисленные исследования подтверждают преимущество TURBT с использованием PDD на основе 5-ALA по сравнению с традиционной WLE-цистоскопией. Однако на сегодня эта методика в основном применяется перед выполнением стандартной WLE-TURBT, что требует сложных регистрационных процедур для визуализации опухолевых поражений. Это может приводить к неточным результатам, особенно у пациентов с множественными опухолями.

Учитывая эти вызовы, в 2021 году хирурги кафедры урологии медицинской школы Университета Хамамацу (Япония) провели исследование на 83 пациентах. Они проверили, может ли дополнительная резекция флуоресцентных поражений, выявленных с помощью 5-ALA-опосредованной PDD после полной резекции видимых опухолей методом WLE-TURBT, повысить точность диагностики.

Это ретроспективное исследование охватывало 83 пациента, у которых во время предоперационной цистоскопии WLE были обнаружены подозрительные поражения мочевого пузыря. Все они прошли TURBT в сочетании с PDD с использованием 5-ALA, а по результатам патологоанатомического обследования им был диагностирован NMIBC в период с января 2018 года по март 2020 года. Дизайн исследования был одобрен Комитетом по этике исследований, а из-за его ретроспективного характера необходимость получения информированного согласия от пациентов была отменена.

Всем участникам исследования перорально вводили раствор 5-ALA в дозе 20 мг/кг массы тела примерно за три часа до TURBT. Сначала операция выполнялась в белом спектре света (WLE), как это было описано ранее. Под общим наркозом все явно видимые опухоли полностью удаляли, а мышечный слой на дне основной опухоли подлежал резекции.

После завершения удаления всех опухолей проводилось дополнительное исследование с применением PDD в синем спектре света (BLI). Если были обнаружены флуоресцентные поражения, их также удаляли. После этого, в режиме BLI выполняли произвольную холодную биопсию слизистой оболочки мочевого пузыря.

Патологическое обследование резецированных и биопсийных образцов осуществлялось в соответствии с системой TNM Американского объединенного комитета по раку (2002 г.) и классифицировалось согласно критериям ВОЗ/Международного общества урологической патологии (2004 г.).

Статистический анализ проводился с помощью программы EZR (Медицинский центр Сайтама, Медицинский университет Джичи, Сайтама, Япония). Значение р<0,05 считалось статистически значимым. Для оценки факторов, предсказывающих наличие остаточного ракового поражения после полной резекции видимых опухолей в WLE, использовался логистический регрессионный анализ.

Клинико-патологические результаты исследования продемонстрировали следующие показатели: среди 83 пациентов, принявших участие в исследовании, у 39 (47,0%) были обнаружены флуоресцентные поражения в синем спектре света (BLI) после выполнения WLE-TURBT, тогда как у 44 (53,0%) результат был отрицательным.

Среди 39 пациентов с положительной реакцией на PDD у 20 (51,3%) был диагностирован остаточный рак после дополнительной резекции флуоресцентных поражений, выявленных в BLI. В то же время случайная биопсия выявила рак у 2 (4,5%) из 44 пациентов с отрицательным PDD-результатом. Однако среди 39 пациентов с положительной реакцией на PDD дополнительные злокачественные поражения во время случайной биопсии не были диагностированы.

Таким образом, показатели чувствительности, специфичности, положительной и отрицательной прогностической ценности метода PDD, опосредованного 5-ALA, в диагностике остаточных раковых поражений составили 90,9%, 68,9%, 51,3% и 95,5% соответственно.

Несмотря на значительный прогресс в диагностике, лечении и наблюдении пациентов с NMIBC, послеоперационные рецидивы остаются частыми, достигая 50-70%. Это, по крайней мере частично, объясняется тем, что во время стандартного исследования в белом спектре света (WLE) TURBT некоторые опухолевые поражения, особенно небольшие или плоские, остаются незамеченными.

С целью улучшения визуализации опухолей и повышения диагностической точности в последние годы в TURBT для NMIBC были внедрены новые технологии, такие как фотодинамическая диагностика (PDD) и узкоспектральная визуализация (NBI). В частности, эффективность PDD на основе 5-ALA была предметом интенсивных исследований, которые подтвердили ее диагностическую ценность.

В рамках этого исследования после резекции всех видимых опухолей с помощью WLE у 39 из 83 пациентов было выявлено флуоресцентные поражения при использовании BLI, а у 20 из них (51,3%) был подтвержден остаточный рак после дополнительной резекции. Следовательно, можно утверждать, что по меньшей мере 20 (23,7%) из 83 пациентов получили прямую пользу от применения PDD.

Таким образом, результаты этого исследования свидетельствуют, что использование 5-ALA-опосредованной PDD после стандартной WLE-TURBT может повысить диагностическую точность у пациентов с NMIBC, особенно среди тех, у кого предоперационная цитология была положительной. Кроме того, предварительное удаление всех видимых опухолей перед применением 5-ALA-опосредованной PDD может облегчить эту процедуру и потенциально повысить ее специфичность в диагностике NMIBC.

Фотодинамическая диагностика (PDD), опосредованная 5-аминолевулиновой кислотой (5-ALA), недавно была одобрена в Японии для лечения неинвазивного рака мочевого пузыря.