Наследственный рак молочной железы и яичников: что показывает генетический тест BRCA1/2

Рак молочной железы (РМЖ) и рак яичников (РЯ) занимают ведущие позиции среди злокачественных новообразований у женщин во всем мире. Несмотря на то, что большинство случаев имеют спорадический характер, примерно 5–10% РМЖ и 15% РЯ обусловлены наследственными факторами. Основной причиной генетически детерминированных форм являются герминальные (наследственные) мутации в генах-супрессорах опухолей BRCA1 и BRCA2.

«Ген рака молочной железы» — фраза, которую часто употребляют неточно. На самом деле BRCA1 и BRCA2 сами по себе не вызывают рак — напротив, в немутированном состоянии они его сдерживают. Проблемы начинаются, когда в одном из этих генов появляется патогенный вариант.

Но прежде чем говорить о рисках и тестировании, стоит разобраться, что это за гены и какую роль они играют в организме.

Гены BRCA1 (локализованный на хромосоме 17q21) и BRCA2 (на хромосоме 13q13.1) кодируют белки — критически важные элементы системы репарации ДНК.

Локализация генов BRCA1 (хромосома 17) и BRCA2 (хромосома 13).

Белки BRCA1 и BRCA2 работают как часть клеточной системы контроля качества: они выявляют двунитевые разрывы ДНК и задействуют механизм гомологичной рекомбинации, чтобы «сшить» повреждение без потери генетической информации.

Важно понимать: наличие патогенного варианта BRCA1 или BRCA2 — это не диагноз «рак», а повышенная наследственная предрасположенность к нему. Носительство такой мутации существенно увеличивает вероятность развития рака молочной железы и яичников в течение жизни, а также повышает риски рака поджелудочной железы, простаты и, по некоторым данным, меланомы. Но это не означает, что заболевание обязательно возникнет. По обобщенным оценкам, риск рака молочной железы в течение жизни составляет примерно 55–72% для носительниц BRCA1 и 45–69% для носительниц BRCA2 (против ~12–13% в общей популяции женщин); риск рака яичников — примерно 39–44% для BRCA1 и 11–17% для BRCA2 (против ~1–2% в общей популяции). То есть даже при самых высоких оценках риска заметная доля носительниц мутации — особенно BRCA2 — не заболеет этими видами рака в течение жизни. Это явление, когда не у всех носителей патогенного варианта наследственная предрасположенность фактически реализуется в заболевание, в генетике называют неполной пенетрантностью. На ее степень влияют конкретный вариант гена, возраст, репродуктивная история, образ жизни и другие, еще не до конца изученные факторы.

С другой стороны, утверждение «если в семье никто не болел — можно не беспокоиться» тоже некорректно. Из-за неполной пенетрантности и передачи гена по мужской линии (отец-носитель редко болеет сам, но может передать мутацию детям) семейная история не всегда явно указывает на наличие мутации в роду.

Состояние, связанное с наследственными патогенными вариантами в BRCA1 или BRCA2, в медицинской литературе называют наследственным синдромом рака молочной железы и яичников (Hereditary Breast and Ovarian Cancer, HBOC).

HBOC наследуется по аутосомно-доминантному типу: если один из родителей является носителем патогенного варианта, каждый ребенок независимо от пола имеет 50% вероятность унаследовать это изменение. Подавляющее большинство носителей получили мутацию от одного из родителей; случаи возникновения новой (de novo) мутации встречаются редко.

Риски, связанные с BRCA1 и BRCA2, несколько различаются:

• BRCA1 чаще ассоциируется с раком яичников, который развивается в несколько более молодом возрасте, а опухоли молочной железы чаще относятся к «трижды негативному» подтипу (без рецепторов эстрогена, прогестерона и без гиперэкспрессии HER2), что усложняет лечение.
• BRCA2 несколько сильнее повышает риск рака молочной железы у мужчин, рака простаты, поджелудочной железы и меланомы.

• Распространенность вредных вариантов BRCA1/2 в общей популяции оценивается примерно в 0,2–0,5%, то есть примерно 1 случай на 200–400 человек (по некоторым оценкам — до 1 на 100–200).
• У более чем 60% женщин — носительниц патологического варианта BRCA1 или BRCA2 — в течение жизни разовьется рак молочной железы, по сравнению примерно с 12–13% в общей популяции женщин.
• Риск рака яичников (вместе с раком маточных труб и первичным раком брюшины) составляет примерно 39–58% для носительниц мутаций BRCA1 и 13–29% для носительниц мутаций BRCA2, тогда как в общей популяции этот показатель составляет около 1–2%.
• Риск рака поджелудочной железы повышается до 5% при BRCA1 и до 5–10% при BRCA2 (против примерно 0,5–1,7% в общей популяции).
• Риск рака простаты достигает 21–29% у мужчин-носителей BRCA1 и 27–60% у носителей BRCA2 к 80–85 годам (против примерно 6–11% в общей популяции).
• В некоторых генетически и культурно изолированных популяциях распространенность значительно выше из-за так называемых founder-мутаций (мутаций-основателей): например, среди представителей ашкеназского еврейского происхождения вредный вариант BRCA1 или BRCA2 встречается примерно у 2% населения — это в 10 раз чаще, чем в общей популяции.

Согласно рекомендациям NCCN (National Comprehensive Cancer Network), ESMO (European Society for Medical Oncology) и ASCO, генетическое тестирование на наличие мутаций BRCA1/2 проводится при наличии следующих критериев:

1. Диагностированный рак молочной железы:
   • Личная история рака молочной железы, диагностированного в возрасте 50 лет или младше.
   • Трижды негативный тип РМЖ (ER-, PR-, HER2-) в возрасте до 60 лет.
   • Первично-множественный или контралатеральный РМЖ.
   • Рак молочной железы у мужчин.
2. Диагностированный рак яичников / маточных труб / первичный перитонеальный рак (независимо от возраста и семейного анамнеза).
3. Отягощенный семейный анамнез:
   • Наличие двух или более близких родственников с РМЖ, РЯ, раком поджелудочной или предстательной железы.
   • Наличие в семье выявленной патогенной мутации в гене BRCA1 или BRCA2.

Именно молекулярно-генетический анализ дает окончательный ответ на вопрос о носительстве патогенного варианта — в отличие от оценки по семейному анамнезу, которая лишь указывает на вероятность. Своевременное выявление герминальных мутаций — основной шаг для выбора стратегии профилактики и терапии.

Как это работает? Исследование проводят на образце крови или слюны, поскольку унаследованная (герминальная) мутация присутствует во всех клетках организма, включая лейкоциты крови и клетки слизистой оболочки щеки (эпителиальные клетки). В лабораторной практике для этого применяют два основных метода, которые различаются по назначению, скорости и стоимости.

• ПЦР в реальном времени (Real-Time PCR). Метод применяют для целевого скрининга наиболее распространенных, часто популяционно-специфических (мажорных, или founder-) вариантов BRCA1/2 — тех мутаций, на долю которых приходится основная часть всех клинически значимых случаев в определенном регионе или этнической группе.

Преимущества метода:

• высокая скорость анализа — результат можно получить уже через несколько часов, без длительного ожидания;
• доступная стоимость по сравнению с методами секвенирования, что делает тестирование реальным вариантом для более широкого круга пациентов;
• отсутствие необходимости в сложном биоинформатическом анализе — интерпретация результата однозначна (вариант выявлен или не выявлен);
• высокая чувствительность и специфичность в отношении тех конкретных вариантов, на которые разработана тест-система;
• простота внедрения в рутинную работу клинико-диагностической лаборатории 

Благодаря сочетанию скорости, точности и экономической доступности ПЦР в реальном времени остается оптимальным инструментом для первичного рутинного скрининга пациентов в клинико-диагностических лабораториях — особенно там, где известна структура наиболее распространенных патогенных вариантов в популяции.

В Украине представлены отечественные диагностические наборы для ПЦР-определения наиболее распространенных патогенных вариантов генов BRCA1 и BRCA2, разработанные для рутинного использования в клинико-диагностических лабораториях. Такой набор позволяет провести первичный скрининг без применения секвенирования, охватывая варианты, которые чаще всего встречаются в клинической практике.

• Секвенирование нового поколения (NGS) — современный метод анализа ДНК, который позволяет «прочитать» полную последовательность генов BRCA1 и BRCA2, включая все участки, кодирующие белок. Это позволяет выявить практически все возможные мутации в этих генах — от точечных изменений до небольших вставок или делеций нуклеотидов. 

Преимущества:

• позволяет обнаружить редкие и новые (de novo) варианты, которые не входят в панель мажорных мутаций.
• Высокий уровень покрытия (read depth) — многократное считывание каждого участка ДНК повышает надежность выявления вариантов и снижает риск ложноотрицательных результатов. 

На практике эти два метода не конкурируют, а дополняют друг друга: ПЦР используют для быстрого и экономичного скрининга наиболее распространенных мутаций, а к NGS обращаются тогда, когда мажорные варианты не выявлены, а клиническая картина или семейный анамнез по-прежнему указывают на высокую вероятность наследственного синдрома.

Мутации в генах BRCA1 и BRCA2 — одна из наиболее изученных причин наследственной предрасположенности к раку молочной железы, яичников и некоторых других локализаций. В отличие от оценки по семейному анамнезу или статистическим моделям, молекулярно-генетический тест дает точный, однозначный ответ о носительстве конкретного патогенного варианта.

Значение такого теста выходит далеко за пределы одного пациента: положительный результат открывает путь к персонализированной программе наблюдения, обсуждению профилактических мер и — что не менее важно — дает возможность близким родственникам узнать о собственном риске и своевременно пройти обследование. Отрицательный результат тоже имеет ценность: если в семье известна конкретная мутация и она не выявлена, это снимает повышенный наследственный риск и исключает необходимость в усиленном наблюдении, связанном именно с этим геном.

• National Cancer Institute (NCI): BRCA Gene Changes: Cancer Risk and Genetic Testing Fact Sheet
• Petrucelli N, Daly MB, Pal T. BRCA1- and BRCA2-Associated Hereditary Breast and Ovarian Cancer. GeneReviews® [Internet]
• National Human Genome Research Institute (NHGRI): Breast and Ovarian Cancer
• Mayo Clinic: BRCA gene test for breast and ovarian cancer risk